目前分類:巴金森氏症 (37)

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典型巴金森氏症患者的病理切片,可見到路易氏體(Levy body)沉積在腦幹的黑質中,進而影響運動迴路的調控系統。路易氏體係由科學家菲德利克‧路易於1912年在巴金森氏症患者黑質神經細胞內發現。由於路易氏體主要由阿發突觸蛋白(alpha synuclein)所構成,因此臨床上與巴金森氏症同樣表現路易氏體的病症,統稱為突觸蛋白病變,包括巴金森氏症、多發性系統退化症,以及路易氏體失智症。

 

A)巴金森氏症患者的路易氏體沉積在中腦黑質之神經元。

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日本政府已批准京都大學進行臨床試驗,運用iPS製成的神經細胞,就由腦部注射移植至巴金森氏症,進行人體臨床試驗。

 

京都大學神外教授高橋團隊,曾經徵求幾命受試者,經過挑選後,加以治療。將其保存之捐贈者的iPS細胞培養至500萬個幹細胞,足以製造產生多巴胺的神經細胞,再將患者腦部開孔,將iPS幹細胞注射入患者腦部,經過兩年觀察,確認手腳顫抖情況逐漸改善,均無出現癌化之作用。於該項試驗期間,仍服用抗排斥藥物。此項臨床試驗係針對行動障礙方面,而對於認知功能方面沒有影響。此項幹細胞療法可與藥物療法合併使用。目前日本約有十九萬名患者,而台灣約有四萬名患者。

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Neupro(紐普洛)是一種治療巴金森氏症之經皮貼片劑,可作為原發性巴金森氏症之治療藥物之一,每日使用一次,有2468毫克四種劑量,代表每張貼片每24小時會釋放rotigotine 2468毫克。Rotigotineg是一種非麥角類的多巴胺促效劑,目前被認為透過活化腦部尾核被殼中D1D2D3受體之方式,對於巴金森氏症產生正面之療效,包括顫抖、僵硬、走路緩慢等等。針對早期原發性巴金森氏症患者,此貼片可做為單一治療藥物,當病程進行到中、晚期,此貼片可以與左旋多巴胺(L-DOPA)合併使用。

 

此藥物常見之副作用:

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由於BDNF此蛋白質份子體積巨大,無法穿越〝血腦屏障〞,因此無法透過口服或注射之方式,進入大腦。但是我們可以藉由日常生活調適,提升大腦衍生性神經滋養因子(BDNF)的生成。

 

甲、運動在多項動物實驗中發現:運動可活化BDNF-TrKB之訊息路徑,發揮多巴胺神經細胞之保護作用。根據生物醫學之臨床研究,針對音樂性有氧運動,每周三次,每次30分鐘,持續三周,可改善患者憂鬱症狀。另個動物實驗中發現,跑步能增加BDNF及其受體TrKB之濃度,提升多巴胺神經細胞之存活率。跑步還能增加MKP-1之表現,進而負向調控免疫系統之反應,增加BDNF之濃度。另項試驗每周騎腳踏車3次,每次40分鐘,持續12周,無論是虛擬境踩腳踏車或是戶外踩腳踏車,均能提升BDNF濃度。

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大腦衍生神經滋養因子(BDNF)是大腦中含量最豐富的神經滋養因子,BDNF主要分布於海馬迴、杏仁核、皮質,也存在於紋狀體、基底前腦、下視丘、腦幹、小腦。近期神經醫學雜誌指出:巴金森氏症患者多巴胺神經細胞分布區(BDNF)之濃度低於健康人。

 

近來,多項臨床醫學研究顯示,巴金森氏症患者中腦黑質BDNF mRNA以及血中BDNF濃度明顯低於一般人。而且專家學者發現巴金森氏症患者病情之嚴重度與血中BDNF濃度呈現顯著的負相關。另外BDNF Val 66 Met基因多型性與巴金森氏症發病年齡有明顯相關性。

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左多巴(L-Dopa)是目前改善巴金森氏症有關運動功能失調,最有效的藥物,但是長期使用之後,許多患者會出現頭頸部或手腳不自主的擺動,臨床上稱之為異動症(Dyskinesia)。異動症是一種無法控制、非自主性的運動障礙,影響範圍包括頭部、肩膀、手臂、腿部等等。

 

臨床表現,比較會呈現坐立不安的晃動,譬如頭部擺動、身體扭動、肌肉不自主的過度收縮,大多數會發生在原來會顫抖的那隻,現類似跳舞的動作。臨床上異動症的發生主要是與使用左多巴有關。據專家研究指出異動症容易發生在發病年齡早、服用左多巴劑量較高者(每日劑量大於400毫克),或接受左多巴期間較長(4~6年)的患者身上。

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人類進食後會分泌一種激素〝類升糖素〞(GLP-1),促進胰島素分泌,使得血中的葡萄糖進入肌肉或肝臟內。但是GLP-1在人體內代謝很快,因此藥界專家研發出GLP-1促效劑-降爾糖(Exenatide),抑制GLP-1之分解酶,來延緩GLP-1的分解速度。

 

所以這種藥物可提升GLP-1,促進胰島素之分泌,以降低血糖濃度。GLP-1也存在腦內細胞,故降爾糖能幫助體內細胞控制血糖,進而穩定腦內細胞之血糖,避免腦內細胞凋亡,使大腦細胞存活,繼續分泌多巴胺,改善巴金森氏症患者之症狀。數年前,曾經有一個小規模的臨床試驗,治療組成員每天注射降爾糖兩次,一年之後,作者發現治療組成員與對照組成員相比,症狀惡化程度較少。

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2010年美國加州大學巴克研究所鄭吉米教授發表專文在國際期刊(Stem Cell),作者指出該醫療團隊成功地將人類的皮膚細胞及血球細胞轉換成誘導性多功能幹細胞(iPSC),並且研究人員將所製造的人類iPS細胞分化成多巴胺神經細胞元(Dopaminergic neuron)之後,直接移植入罹患巴金森病的大鼠中腦。結果發現大鼠中腦細胞可以發揮功能,同時可改善大鼠之運動功能。

 

專家利用去氧核醣核酸微陣列法與聚合酶連鎖反應分析法,發現用此方法培養的多巴胺神經細胞的基因表現,與人類胚胎幹細胞分化的多巴胺神經細胞非常相似。

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近幾年來國內學者利用健保資料庫,嘗試去分析睡眠呼吸中止症與巴金森氏症之關聯性。

 

2015年台灣專家學者發表專文於國際期刊雜誌J. of Sleep Research。作者針對2000年至2009年期間,從健保資料庫中,收錄確診為阻塞型睡眠呼吸中止症5,864位成人患者,以及23,269沒有罹患此病之對照組成員,結果發現,有阻塞型睡眠呼吸中止症患者日後發展出巴金森氏症的機會是每千人2.57人,而有阻塞型睡眠呼吸中止症患者日後發展出巴金森氏症的機會是每千人1.32人,排除其他罹患巴金森氏症的危險因子之後,作者發現:有阻塞型睡眠呼吸中止症患者日後發展出巴金森氏症的機會是沒有此病症者1.84倍。同時有阻塞型睡眠呼吸中止症及失眠患者,日後發展出巴金森氏症的機率是一般人的1.97倍。50~69歲罹患阻塞型睡眠呼吸中止症的女性人士,日後發展出巴金森氏症的機率是同年齡層女性的2.82倍。50~69歲罹患阻塞型睡眠呼吸中止症的男性人士,日後發展出巴金森氏症的機率是同年齡層男性的2.02倍。

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201212月羅教授發現我行動較為遲緩,步履滿跚,左上肢略為僵硬,左手指呈現靜止期顫動,臉上缺乏表情,猶如撲克牌臉,在進行一連串物理檢查後,羅教授明確診斷我罹患了第二期的帕金森氏症,當時聽到此宣判,猶如晴天霹靂,真是不敢置信。經過兩個月的調適期,我終於願意面對事實,欣然接受專家建議的藥物治療。經由羅教授治療半年之後,我轉診至台大醫院,商請吳瑞美教授高診,至今已五年了。吳瑞美教授細心定期幫我逐步調整各種藥物的劑量,病情恨快步入穩定。至於惱人的便秘、困擾的憂鬱症、片斷的失眠症、起坐性低血壓、文書字體扭曲等等問題,也是兵來將擋,水來土掩,還好自己內科功底還不錯,所謂關關難過關關過,經常與吳瑞美教授數次深入討論,適時投入正確處方,方有不錯的臨床成果。至於家人溫馨的鼓勵及慰藉,也至為重要!保持活躍的社交活動,也是有所助益。我沒有被病魔擊垮,反而能夠順利控制病情,恢復原本正常忙祿的臨床工作。幸甚!幸甚!

 

在此,特別提出幾個很重要的觀念,供大家參考:

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傳統的左旋多巴藥物因血漿半衰期較短(1.5~2小時),導致臨床效果無法長時間維持。在疾病初期,當多巴胺神經細胞還有能力儲存及釋放多巴胺時,每天給予三到四次左旋多巴療法,尚能有效的消除巴金森病的症狀。但是,在病情發展多年後,對左旋多巴的反應持續時間會變短,而且巴金森病的症狀在投藥間隔的末期又會再度出現,藥效時間遞減,出現越來越長的「停電」時間。因此,嘗試利用改良的藥物劑型及投藥方法,將左旋多巴血中濃度保持在穩定的治療濃度範圍內,用以減少「斷電」及異動症的發生,乃是目前新藥物劑型的發展目標。

 

Rytary是一個左旋多巴的緩釋劑型,相較於傳統的左旋多巴治療,其藥效可維持較長且穩定。在2013年發表的一項納入393位晚期巴病患者的臨床試驗,比較Rytary與一般左旋多巴-卡比多巴(levodopa-carbidopa)的治療,分析其改善「來電停電」及生活品質的影響。結果顯示,Rytary能顯著減少「停電」的時間,而在「來電」期間同時併有動作異常的發生機會也會下降,生活品質也有顯著的改善。

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巴金森氏症除了動作緩慢之外,同時還可能伴隨非動作障礙性之臨床症狀,年齡越大、病情越晚期,越容易出現非動作性障礙之症狀。部分症狀譬如便秘、憂鬱可能出現在疾病的早期,甚至於在動作遲緩之前,就已經出現了。至於巴金森患者常見的精神問題,諸如憂鬱、焦慮、恐慌、幻覺、妄想、異常行為等等,都是非常重要的非動作障礙之臨床症狀。它們會隨著病情發展而加重,進而影響當事人的生活品質,造成家人在照顧上的難度。

 

巴金森氏症患者常見的精神問題:

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巴金森患者因為當事人基底核之多巴胺不足,導致自主運動功能被抑制。因此,一方面由資深醫師開立處方,以藥物補足多巴胺,讓基底核恢復正常的運作功能。另一方面,運用神經可塑性原理,鼓勵患者盡量訓練某些特定動作,讓基底核記憶這些運動模式。所以當基底核的神經傳導功能因疾病而逐漸衰退時,還能憑著記憶某些特定協調性動作,在緊急時刻容易啟動,減少步態緩慢、軀幹僵硬、失去平衡、不幸跌倒之現象。

 

基於醫學〝神經可塑性〞的原則,專家學者特別推薦太極拳、圓極舞等等活動,針對患者本身的伸展性及平衡感加以訓練,讓這些動作記憶烙印在〝皮質基底核〞的動作迴路裡,以減輕當事人的臨床症狀,職能治療師呼籲:透過反覆的運動練習,可以彌補疾病所造成的功能缺損,達到改善症狀效果。

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201212月我周遭同事發現我走路時下肢會拖曳,步伐縮小,步態緩慢,當時我並不在意,我只是覺得自己手部顫抖比較厲害,寫字有時會愈寫愈小,字體扭曲、不如以前的工整。2013年元月我已經決定接任宜興診所院長職位,於是我邀請我的好友羅教授前來看診,見面會談之後,羅教授親自為我進行理學檢查。檢查結束,他告知我已罹患早期的帕金森氏症,主要症狀包括兩側上肢僵硬、臉部表情喪失、走路緩慢、雙手顫抖、寫字愈寫愈小、說話聲音變小等等,於是他為我開立處方,包括Sinemet早晚一粒,以及Artane早晚半粒。

 

半年之後,我透過好友傳診至台大吳瑞美教授特別門診就醫,她也明確告知我罹患初期的帕金森氏症,並安慰我耐心地服用藥物,會有不錯的成效。歷經一年期間。吳教授為我開立處方,選擇四種藥物,包括Madopar早晚一粒、Requip早晚一粒、Comtan早晚一粒、Amantidine早上一粒等等。吳教授細心地為我調整劑量,讓我搭配使用,雖然每日服用藥品繁多,病情倒也穩定。手腳顫抖、肌肉僵硬、行動緩慢、姿勢平衡不穩定是帕金森氏症的四大主要症狀。手腳顫抖之頻率大約是每秒46次,在患者休息時最為明顯,在情緒壓力之下,顫抖會加重。在自發性行動中,顫抖會較輕,顫抖可局限在單側維持幾個月或幾年之久,但病情到了最後,顫抖會延伸到四肢。

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美國密西比麥迪生醫學中心研究團隊發表專文,指出腸道微生物群的菌落與帕金森氏症之發生有一定的關聯性。科學家發現腸道微生物群會影響神經發展與調節行動,並且對於神經退化性疾病有所貢獻,而帕金森氏症就是一個例證。到目前為止有關腸道細菌與神經退化性疾病之關聯性尚待釐清。所謂阿發突觸核蛋白病變係指突觸核蛋白(alfa-synuclein protein)凝集與堆積在腦組織,造成腦部傷害,已知與帕金森氏症的發展有關。

 

作者在以阿發Syn過度表現的小鼠,作為動物試驗的研究中發現,腸道微生物群的菌落(Gut microbiota)是運動缺陷、微小膠質細胞活化、阿發突觸核蛋白病變之必需條件。正當微生物菌落之再群聚時,會促進成人老鼠腦部的病理生理學,顯示腸道與腦部之間新生訊息之傳送會調節此疾病,而小鼠服用抗生素則可改善之。另外針對阿發突觸核蛋白(Syn)過度表現的小鼠而言,口服特殊微生物之代謝物也會促進神經系統的發炎與運動障礙症狀。

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自從1992年第一篇醫學文獻報導運動帶給帕金森氏症患者實質獲益之後,有關人類身體可以如何藉由外力來操作及修飾,嶄新的洞察力終於出現。一般而言,殘障人士的體能活動比較輸給非殘障人士。而早中期帕金森氏症患者,與同年齡之無症狀人士相比,前者體能活動下降幅度遠超過後者。而且不運動已被認定是帕金森氏症的惡化因素,醫界已有共識,指出規律定期運動可促進不同年齡族群體能上及功能上的表現。

 

實踐定期規律運動似乎對於帕金森氏症患者診斷前及診斷後均具預防效應。少數流行病學專家提出,運動與帕金森氏症呈現反比關係,意指中重度的運動與降低該疾病風險有關。而且蔡博士於2002年提出,定期規律運動可延緩帕金森氏症的初始症狀。近來有越來越多的醫學文獻指出合併運動治療比單獨藥物療法更能帶來功能表現上之獲益。帕金森氏症參與體能運動計畫,確實有效降低該疾病之共病症、侷限性、身體廢棄不用等現象根據隨機取樣及對照組試驗,專家學者發現不同型態之運動計畫可降低帕金森氏症對於功能表現及動作表現之負面影響。各種不同的運動治療對於帕金森氏症的不同面向均有所助益,包括針對改進活動量、改進肌力、改進平衡、改進有氧健康訓練計畫、以及改進步態等等。上述研究均有助於醫療人員在治療帕金森氏症患者臨床處置方面的導引。

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1970~1980年代,美國神經醫學家DeLong根據腦部的解剖構造,提出一個腦部訊息連結模型。我們從圖中便能對腦部運動訊息的構成有一個基本的概念。

 

依據DeLong的模型圖,可看見運動訊號始自大腦皮質,這些大量的訊息傳遞到同一側的殼核,然後分別經由兩個不同的路徑:「直接路徑」與「間接路徑」,將訊號送達最後的目標丘腦(Thalamus),再由丘腦把篩選過的訊號回傳給大腦皮質,完成一個「動作迴路」。

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帕金森氏症主要症狀,是因為運動障礙所引發的問題,包括動作遲緩、僵硬、顫抖、平衡感喪失等等。另外也可能伴隨著非動作障礙之精神症狀,例如失智、幻覺、妄想、異常行為、個性改變、焦慮、憂鬱等等。年紀越大、病情越晚期,患者越容易出現非運動障礙的症狀。有一些非動作障礙之症狀,例如便秘、憂鬱可能在疾病早期就出現,甚至於在動作遲緩之前就已經出現了。在這其中,精神狀態的問題往往會隨著帕金森氏症的病情進展而加重,造成生活品質下滑,以及生活照護上的困難。

 

大約40%的帕金森氏症患者出現過視幻覺,至於較少見的聽幻覺、觸幻覺等,大多與視幻覺並存。一開始病患保持病識感,認為這些幻覺不是真實的,隨著病情惡化,病患堅信幻覺是真實的,那就進入妄想的程度。

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臨床上帕金森氏症之藥物治療,包括六大類。第一大類:Amantidine,適用於帕金森氏症輕度症狀患者,但無殘障現象。此藥作用機制尚不清楚,可能與刺激多巴胺釋出有關。副作用包括厭食、噁心、便秘、皮膚紅疹、下肢水腫、心律不整、起坐性低血壓等等。盡量於黃昏前服用,以避免失眠。第二大類:抗膽鹼藥物(Anticholinergic)對於帕金森氏症之顫抖與僵硬比較有效,對於動作緩慢比較無效。此藥作用機制為抑制乙醯膽鹼的活性,增加腦內多巴胺的濃度。副作用包括口乾、舌燥、噁心、便秘、心悸、心律不整、尿液堆積、眼壓增加、意識錯亂等等。禁忌為青光眼、攝護腺肥大、腸道阻塞。第三大類:左旋多巴(Levodopa)對於帕金森氏症之主要運動癥狀均可改善。它是治療帕金森氏症之標竿藥物。臨床上使用的藥物有兩種SinemetMadoparSinemetLevodoparcarbidopa的組合複方。左旋多巴(Levodopar)在體內可轉化成多巴胺(Dopamine),而carbidopa會抑制將左旋多巴分解成多巴胺的酵素,carbidopa本身也不會跨越血腦障礙(BBB)。當兩者合併使用,carbidopa則可降低左旋多巴的腦外崩解,進而減少左旋多巴之每日需求量。Sinemet有三種劑型,包括25/100mg25/250mg50/200mgCR)。MadoparLevodoparBenserazide的組合複方。Madopar也有三種劑型,包括25/100mg50/200mg25/100mgHBS)。副作用包括噁心、嘔吐、姿勢性低血壓、心律不整、便秘、頭暈、運動症狀之波動反應、不自主運動(Dyskinesia)等等。

 

第四大類,COMT抑制劑:EntacaponeComtan)及Tolcapone兩種,它們會抑制COMT酵素,改變左旋多巴的血液動力學,造成左旋多巴持續性之血中濃度,進而導致對腦部更持續性之多巴明激導性(Dopaminergic)的刺激。此藥必須與多巴藥物一起服用才會有效,必要時需定期監測肝功能。副作用包括噁心、意識錯亂、不自主運動(Dyskinesia)、低血壓、暈厥等等。第五大類,多巴明受體協同劑,包括RequipRopinirole)、MirapexPramipexole)、ButinNeupro經皮貼布劑、APO-go筆型注射器等五種。因為它們直接作用在受體上,所以可以降低運動症狀波動反應之概率,以及降低不自主運動(Dyskinesia)的發生率。副作用包括倦怠、嗜睡、噁心、水腫、姿勢性低血壓、意識錯亂、不自主運動(Dyskinesia)等等。第六大類:MAOB抑制劑,例如AzilectRasagiline)每日早上服用一次,每次1~2毫克。還有另一種ParkrylSelegiline)於早餐及中餐時5毫克。此醫類藥物作為治療帕金森氏症的輔助療法。服藥期間避免高酪酸胺食物。副作用包括口乾、舌燥、失眠、便秘、昏眩、姿勢性低血壓、情緒不穩等等。新推出的三合一藥物Stalevo,內含Levodopa 100mg加上carbidopa 25mg再加上Entacapone 200mg。副作用包括嗜睡、猝睡症、暈眩、姿勢性低血壓等等。

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美國聖路易斯大學醫學院愛利生醫師,發表專文指出帕金森氏疾病患者,診斷之後六年內的存活率為35.6%,六年內的死亡率為64.4%。如果患者合併老年癡呆症,則其罹患帕金森氏疾病之死亡率風險增加,但是女性患者、西班牙裔、亞裔族群之死亡率風險降低。

 

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