王子醫師部落格<hr>

腦損傷與神經退化疾病就目前科學所知是不可逆的症狀，而多數神經退化疾病與腦損傷會引起失智，在台灣估計已經有超過27萬的失智人口，此恐為邁入高齡社會必須面對的挑戰。除了高齡，各種程度的碰撞、不正常的生活習慣、高血壓、糖尿病、長期的壓力及心理疾病等，都是造成腦損傷或退化的可能因素。雖然近年來在多項臨床研究已顯示，幹細胞有望修復神經系統損傷，但因需以手術植入幹細胞，故仍須面臨細胞植入造成的併發症和形成異位組織的隱憂。
國家衛生研究院細胞與系統醫學研究所李華容副研究員研究團隊歷經7年的研究，發現利用特殊技術刺激間質幹細胞，可分離出具有修復細胞功能的「幹細胞外泌體」(Stem Cell-derived Exosomes)，並從中鑑定出促使腦神經再生及腦部功能恢復之活性物質。若對大腦受損的小鼠注射幹細胞外泌體，觀察到受損的神經細胞可以長出突觸，神經細胞的數量可以恢復到原本的6成。此研究顯示幹細胞外泌體較間質幹細胞更具有促進組織再生的能力，又能避免細胞植入手術的風險及副作用，對再生醫療帶來新的突破。此系列研究已分別於2019、2020年發表於國際再生醫學權威期刊《STEM CELLS Translational Medicine》，並獲得國外媒體專欄報導。
近年來，因發現幹細胞具有再生、分化成各種組織器官細胞的潛力，以幹細胞為基礎的「再生醫學」研究突飛猛進，日本學者山中伸彌發現的誘導型多能幹細胞(iPSC)被視為新興醫療的明日之星。在2019年9月衛福部通過「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法修正條文」後，台灣再生醫療領域正式邁向細胞治療產品研發、臨床應用，及實質嘉惠病患的階段。雖然多項臨床研究已顯示，幹細胞有望修復神經系統損傷，但幹細胞培養及穩定保存不易，且仍需要以手術方式植入，細胞植入手術引發的併發症和異位組織形成的可能性等，仍然是幹細胞治療的一大隱憂。
為了讓幹細胞治療及可能的應用更加普及，同時解決併發的負面反應，研究團隊致力於發現幹細胞具有修復能力的關鍵。研究發現，細胞外泌體是細胞用來和外界溝通的一種工具，在不同環境下所裝載的訊息也不同。以特殊技術刺激廣泛存在於骨髓、脂肪裡的間質幹細胞，可分離出具有修復不正常細胞缺失功能的「幹細胞外泌體」。在大腦受損的小鼠實驗中，用注射方式提供帶有「修復」能力的外泌體， 1週後觀察到受損的神經細胞可以長出突觸，更在1個月後發現受損區域神經細胞的數量可以恢復到原本的6成，且動物的認知、學習和記憶功能皆獲得改善。進一步分析團隊所開發的誘導型間質幹細胞外泌體之組成分，鑑定出內含2',3'-Cyclic Nucleotide 3'-Phosphodiesterase等數種促使腦神經再生及腦部功能恢復之活性物質，顯示幹細胞外泌體就具有促進組織再生的能力，而因無需手術植入幹細胞，可避免幹細胞治療原有的風險及副作用，且可進行自動化製劑，有潛力成為再生醫療的新方向。維克森林再生醫學研究所所長(the Wake Forest Institute for Regenerative Medicine) Dr. Anthony Atala對此表示高度期許：「期待看到這項技術在治療腦損傷和神經退化疾病的成功發展」。
本技術已取得中華民國專利，且同步申請美國、英國、日本專利。李華容博士表示，目前幹細胞外泌體的研究範圍雖然僅限於治療神經相關疾病，但未來可望用於治療退化性疾病、組織或器官損傷、細胞缺陷、神經退化性疾病、腦與脊髓創傷、中風、學習障礙、巴金森氏症、心肌梗塞、肌肉萎縮症等疾病。

骨髓分化不良症候群是一群骨髓造血幹細胞基因複製失調，乃因染色體老化或突變，致使骨髓幹細胞無法製造正常血球，導致造血功能異常。臨床上是好幾種病變之組合，包括末梢血球減少、骨髓內細胞增加、以及若干外型及細胞基因的異常。
骨髓分化不良症候群包括不反應貧血（RA）、5q-症候群、RAEB1、RAEB2、CMML等等。IPSS評估表可預測此疾病多久會轉變為血癌，存活期間多長、預後是否良好（5月至6年）。
臨床症狀包括虛弱、貧血、倦怠、感染、發燒、出血等等。治療方式包括三種：
第一，支持性療法：給與點滴輸液、輸血、抗生素。
第二，低強度化療：給與去甲基化皮下注射治療。

英國倫敦瑪麗皇后大學醫學院與聖巴多羅醫院合作，作者指出：三陰性乳癌是乳癌中最致命的癌症之一，約有1/4患者無法活過五年，對於化療有抗藥性。

隨著癌症擴散，通常只能存活12~15個月。該研究主持人表示該結合化療與免疫療法之混合療法，是先由化療扯掉腫瘤預防免疫系統攻擊的隱型斗篷，使其腫瘤暴露出來，再藉由患者的免疫系統去攻擊它。整個治療流程除了每週一次療程之外，還要加上每兩週靜脈注射免疫製劑（Atezolizumab），一個療程是兩年。該臨床試驗收錄41個國家、246個醫院、902名女性患者，均罹患三陰性乳癌而且已經轉移的病人，大多活不過18個月。結果顯示接受混合式療法之患者，中位數存活期為21.3個月，僅接受化療患者存活期為17.6個月。研究人員發現癌細胞表面攜帶PD-L1標記患者，療效更加明確，這類接受混合式療法之患者，中位數存活期為25個月，僅接受化療患者存活期為15.5個月，多活了10個月。所謂三陰乳癌患者係指雌激素受體、黃體素受體，人類表皮生長因子受體2（HER-2）欠缺過度表現者，它們佔乳癌患者大約10~15%，但卻造成30~40%死亡病例。

正當癌細胞活躍時，活化的上PD-L1蛋白質會告知免疫系統，不要攻擊我，藉此逃避免疫系統的防衛機制，導致癌細胞擴散。而Atezolizumab是屬於免疫療法之檢查哨抑制劑，它會附著在癌細胞上的蛋白質PD-L1鈍化，使其不再作怪。癌症免疫療法之作用機制如下：
第一，人體內免疫系統之T細胞會辨識腫瘤組織，並加以殲滅，阻止其繼續擴展。
第二，部分之腫瘤細胞上擁有PD-L1分子來武裝自己，如果T細胞上的PD-1、B7-1受體與這些陷阱結合，T細胞就會喪失攻擊的能力。於是人體內的免疫系統就看不見這些腫瘤組織，喪失防衛機制，任憑腫瘤擴散。
第三，檢查哨抑制劑（免疫療法藥物）會阻止T細胞上的PD-1、B7-1受體與腫瘤細胞上的PD-L1分子結合，防止產生致命性的結果。
第四，免疫療法藥物讓T細胞不再麻木，重新恢復防衛能力，能夠辨識腫瘤組織，並且立即消滅之。

最近十年來，醫界科學家跳脫傳統思維模式，專研〝癌症免疫療法〞，成果斐然。1980年法國科學家首先發現T細胞上的表面抗原CTLA-1，但不知此接受體與癌症的關係。1987年埃利森博士發現T細胞上的表面蛋白CTLA-4抗原之功能有如一剎車，能夠阻止T細胞展開大規模的攻擊腫瘤有關。1996年埃利森博士利用CTLA-4抗體成功去除老鼠身上腫瘤。後來必治妥藥廠運用此CTLA-4抗體治療末期黑色素癌的成果，平均患者之存活期由6個月延長至10個月，四分之一的患者存活期可延長至2年以上。
1990年日本專家本樹又博士發現T細胞坪林死亡邊緣時，能夠分泌一種死亡蛋白，稱名為PD-1。當時只認為只是另一種剎車蛋白，沒想到與治療癌症有關。2006年首次臨床試驗顯示，38位罹患五種個別不同的腫瘤，至2008年，其中五位患者腫瘤變小。
另外美國國家癌症研究院羅森伯格醫師，利用基因工程改造的T細胞能夠認定並消滅腫瘤。賓州大學醫師利用基因工程改造之T細胞，治療血癌患者，75位血癌患者45位業已康復。2011年美國FDA核准CTLA-4抗體治療晚期黑色素瘤。2014年耶魯大學學者運用PD-1治療300位癌症患者，其中31%黑色素瘤、29%腎癌、17%肺癌之腫瘤縮小一半。

免疫學在臨床疾病的研究讓我們更了解各種不同自體免疫疾病，在免疫學上的致病機轉，不同的免疫細跑、細胞表面分子、和細胞激素可能在不同的免疫疾病的致病機轉，扮演重要的角色，這些細胞和蛋白質也成為治療不同免疫疾病的治療藥物之標靶，因此最近許多生物製劑藥物被發展出來，針對不同的免疫標靶做為不同免疫疾病的免疫療法。同樣地，免疫學的知識也被廣泛地應用於癌症的治療上，許多針對免疫標靶的生物製劑藥物，因此被開發來治療不同的癌症。

本文在此將介紹生物製劑藥物的特性，再簡單介紹一些非癌症之免疫疾病，包括自體免疫疾病、發炎性疾病和過敏性疾病，在免疫學的致病機轉上每種免疫疾病與那些免疫細胞（包括T細胞、Th17細胞和B細胞）、細胞表面分子（例如CD20和intergrin）、和細胞激素（尤其是IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-23和TNF-α）確有相關，回顧目前有那些生物製劑藥物被核准在臨床上，應用於治療各種不同的免疫疾病，每一種生物製劑藥物的免疫標靶為何，每一種生物製劑藥物有可能會治療更多種不同的免疫疾病，相信將來應該會有更多新的針對現有的或更新的免疫標靶之生物製劑被開發，治療不同的免疫疾病。

出處：Formosan J Med 2018; 22: 380-7

文章：免疫療法在非癌症的臨床應用