王子醫師部落格

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嶄新抗纖維化藥物 nintedanib，是一種酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor)， 主要作用的機轉為抑制血小板衍生生長因子受體 (platelet derived growth factor receptor， PDGFR)、纖維芽細胞生長因子受體以及血管內皮細胞生長因子受體 。

Nintedanib 的大型跨國性雙盲隨機對照試驗為 TOMORROW trial 以及 INPULSIS trial。此二大型臨床試驗收錄的IPF患者有一定程度以上的用力肺功能 (FVC >50% of predicted；DLco 30-80% of predicted)。

TOMORROW trial 將432 個病人分成五組進行比較 (nintedanib 50mg/d，100mg/d， 200mg/d，300mg/d，placebo)，主要目標為使用藥物後第 52 周肺活量的變化量。所有組別中，只有 nintedanib 300mg/day 的組別與對照組相比有達到顯著改善。次要目標包含急性惡化發生率 (2.4 versus 15.7 per 100 patient year, p=0.02) 以及症狀與活動能力損害程度評估也都有達到顯著改善，但是在六分鐘行走測試以及全死亡率，任何劑量組別與對照組相較都沒有顯著的改善。 根據 TOMORROW trial 的結果，確立 nintedanib 一天 300mg 的劑量。

INPULSIS-1 以及 INPULSIS-2 trial 為兩個同時進行且設計相似的第三期臨床試驗，分別收納 515 以及 551 個病人。主要目標為使用藥物後第 52 周肺活量的變化量。在此二試驗中，使用 nintedanib 300 mg/day 的組別與對照組相較，肺活量的變化量於52周皆有達到統計顯著的改善。次要目標如急性惡化的發生率僅在 INPULSIS-2 trial 中發現有顯著的改善， 但是有關症狀、活動能力與損害程度此二試驗皆未顯示出顯著的改善。INPULSIS-1 以 及 INPULSIS-2 trial 合併後結果顯示， 使用 nintedanib 300mg/day 的組別與對照組相較，全死亡率有下降的趨勢 。

由於 TOMORROW trial 及 INPULSIS trial 皆一致的顯示 nintedanib 具有減緩病患肺活量惡化的速度，因此2014年被美國食品藥物管理局核准使用於特發性肺部纖維化。使用 nintedanib 的副作用依照發生頻率多寡，依為：腹瀉、噁心、嘔吐、食慾不振。因嚴重的副作用而需停藥者小於 5%。根據 2015 年歐美日本治療指引建議 nintedanib 可以有條件的使用於特發性肺纖維化的治療，證據強度為中等 。 結論要診斷 IPF，病患必須在影像學或組織病理學上符合 UIP，而且排除其他可能造成間質性肺炎的原因。過去一旦診斷出 IPF，預後非常不好，隨著近年來抗纖維化藥物 nintedanib 和 pirfenidone 的大型研究顯示，都可有效減緩病人肺功能的惡化，目前仍有更多臨床研究仍在進行中，期待能進一步有所突破。

文章: 特發性肺部纖維化

出處: 內科學誌 2018; 29:p283~291