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節錄內科學誌 2022：33：424-435

新冠病毒感染(COVID-19)自2019年底由中國武漢開始，很快蔓延成全世界傳染病，迄今在全球造成逾六億人口感染，超過650萬人喪生，全世界致死率為1.05%，堪稱本世紀最大的瘟疫，在人類健康與社會經濟上造成巨大損害。眾多感染者在急性期後出現慢性延長的症狀，常見的有：咳嗽、頭痛、呼吸困難、腦霧、失眠、味覺障礙等，這些變化多端的臨床表現由於人數眾多，仍對大眾健康造成相當困擾，勢必有更多國人遭受感染而罹患長新冠症候群。因此有必要對感染者，即使是輕症病人，做持續的追蹤。此一新興傳染病造成的後遺症，仍有待更多的觀察與研究才能進一步瞭解，並提出最佳因應方案。

此文根據新冠病毒感染後症候群做系統性回顧，找出高危險因子，敘述其症狀表現與可能的致病機制，並提出可行的處理方式與預防之道。

長新冠 (Long-COVID-19) 的定義與流行病學

長新冠 (long-COVID-19) 這個詞彙起源於 2020年五月義大利一位新冠患者 Elisa Perego，她在罹病痊癒後卻有著慢性的症狀，而在社群網站推特上創立的標籤。

2021年英國國家健康與照顧卓越研究院、蘇格蘭學院準則網絡與皇家內科醫師學會共同發表準則，將 COVID-19分成三期：(1) 急性期 (acute COVID-19) ─ 感染後到第4週；(2)進行期(ongoing symptomatic COVID-19) ─ 感染後第4-12週；(3)後期(post-COVID-19 syndrome) ─ 12週以上。而長新冠則是包含進行期與後期兩階段，也就是當症狀拖過一個月以上，就可歸類於長新冠。

長新冠的臨床表現

1. 一般表現

常見的長新冠症狀包括：疲倦、咳嗽、呼吸困難、心悸、頭痛、腦霧、失眠、掉髮、肌肉酸痛與味嗅覺障礙等，甚至有肺部、心血管、皮膚或神經心理問題。即使是輕症病人，這些急性期的非特異性症狀仍可能延續。

當感染後三個月時，早期長新冠的症狀以咳嗽與呼吸困難為主；當感染後七個月時，晚期長新冠的症狀則以疲倦、運動後不適 (post-exertional malaise) 與認知功能障礙為主，有些人因耐受力下降而無法工作。女性患者較易出現疲倦、活動後氣促與掉髮症狀。

除了一般症狀之外，血中的多種發炎指標，包括：D-dimer, N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP)，C-reactive protein (CRP)，ferritin，procalcitonin 與 interleukin-6 (IL-6)，均可能上升。

2. 肺部表現

呼吸系統是最常被新冠病毒侵犯的器官，咳嗽與呼吸困難是最常見的肺部症狀，而最令人擔心的則是新冠後間質性肺病 (post-COVID-19 interstitial lung disease, PC-ILD)，會造成肺功能障礙與低血氧症，高解析電腦斷層 (high- resolution computed tomography, HRCT) 是肺纖維化最重要的診斷工具。

3. 心臟表現

所有長新冠病人中，約九成有心血管症狀，其中以胸痛 (53%)、心悸 (68%)、端坐性心搏過速 (31%) 最常見。心肌細胞中含有大量的ACE2受體，所以也是 SARS-CoV-2攻擊的目標。

COVID-19會導致心肌炎、急性冠心症、心律不整、血管栓塞與心臟衰竭，也曾報告過突發性心臟停止。心臟傷害主要源於全身性發炎、血管內皮炎與氧氣供需失衡導致的第二型心肌梗塞，感染後期的持續低度發炎，可能造成長新冠的心臟表現。Huang L等人研究中重度 COVID-19在恢復期有心臟症狀病人的心臟核磁造影(MRI)，發現高達58%有心肌水腫、纖維化或瘢痕組織。心肌細胞受損造成水腫與纖維化、降低細胞連結 (cell adhesion) 則是造成心律不整的主因。

除了心臟本身的傷害之外，自主神經系統發炎導致自律神經失調 (autonomic dysfunction)，造成端坐性心搏過速症 (postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS) 與休息性心搏過速 (resting tachycardia)，也是常見的症狀。

4. 皮膚表現

COVID-19的短期皮膚表現包括痲疹樣紅斑 (morbilliform rashes) 與蕁麻疹 (urticarial eruptions)，而丘疹鱗屑狀病灶 (papulo-squamous lesions)、凍瘡樣病灶 (pernio) 與網狀青斑 (livedo-reticularis) 則可能延續兩個月以上。肢端的微細血管病變(microangiopathy) 是造成凍瘡樣病灶的原因，也稱為新冠腳趾 (COVID toes)。

5. 腦神經表現

輕度症狀包括：頭痛、肌痛、虛弱、暈眩、感覺失調 (味嗅覺異常)，嚴重者則有：癲癇、腦病變與中風。腦霧 (brain fog) 是另一常見的長新冠神經表現，泛指認知功能障礙，如：混亂、頭暈、短期記憶喪失與注意力無法集中，被認為與缺氧和粒線體功能障礙有關。慢性神經發炎會活化神經膠質細胞 (glial cells)，破壞血腦屏障 (blood-brain barrier, BBB)，使得細胞激素得以進入腦部，高凝血狀態造成的血栓也提高中風的風險。

嚴重 COVID-19 神經後遺症的病人會出現躁動 (agitation)、痙攣(spasticity)、陣攣(clonus)、反射亢進 (hyperreflexia) 等皮層脊髓束症狀 (corticospinal tract signs)，但一般重症病人也會因缺氧性白質傷害 (hypoxic white matter injury) 與腦部微小出血 (cerebral microbleeds)而出現這些腦病變症狀，所以無法確定是否由COVID-19 所引起。

ˊ6. 精神心理表現

COVID-19病人常見認知、睡眠與注意力障礙，嚴重COVID-19病人在痊癒後約有三成會出現創傷後壓力症候群 (post-traumatic stress disorder, PTSD)、焦慮或憂鬱等症狀。由於注意力無法集中、處理事務速度變慢與記憶力受損，有些病人會有執行功能失常症 (dysexecutive syndrome) 而無法工作。但這些精神症狀的成因是多方面的，與腦部傷害、藥物副作用、防疫隔離、社會污名與心理影響均有關係。

7. 腸胃道表現

COVID-19 在 急 性 期 就 可 在 糞 便 中 驗 出SARS-CoV-2 的 RNA，顯示病毒也會侵犯腸胃道。病毒引發的細胞激素可破壞消化道完整性，使得腸內菌及其代謝物能夠進入血液循環中，加重感染與發炎。COVID-19 也會導致腸道微生物體失衡 (microbiome imbalance)，易引發許多代謝性及發炎疾病。

8. 兒童表現

有些兒童在感染 COVID-19 之後，發生侵犯身體多系統的發炎性疾病，稱之為兒童多系統發炎症候群(multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C)，發生機率為萬分之3，其致病機轉至今仍然不明。

台灣中央流行疫情指揮中心公布：MIS-C的診斷要件需有 COVID-19 感染證據，發燒達三天或以上，實驗室檢查顯示發炎指數 (ESR, CRP 或 procalcitonin) 上升，並具至少兩項下列臨床特徵：(1) 出疹，或雙側非化膿性結膜炎，或黏膜發炎；(2) 低血壓或休克；(3) 心肌功能受損，包括：心包膜炎、瓣膜炎或冠狀動脈異常；(4) 凝血功能異常；(5) 急性腸胃道症狀，包括：腹瀉、嘔吐或腹痛。但須排除細菌性敗血症、毒性休克症候群等可能。

9. 其他表現

一些零星報告長新冠會引起視網膜、神經肌肉與促血栓後遺症，如：男性勃起障礙、急性肢體缺血、腎動脈血栓、周邊神經病變、視網膜炎與視神經炎等。

長新冠的預測因子

COVID-19 急性期的住院死亡率與未施打疫苗、年老 (>70 歲 )、疾病嚴重度與潛在共病有關，而這些加重急性病情的因子，也有較高機率發生長新冠。

長新冠的處置

• 施打疫苗

雖然新冠疫苗無法預防感染，但能顯著降低急性期的嚴重度與死亡率，也就能降低長新冠的發生，疫苗可以同時控制急性期與長新冠的症狀。

• 妥善治療急性期

COVID-19 急性期的嚴重度與長新冠的發生率與嚴重度有關，低病毒量與及早病毒清除可降低急性期的發炎反應，減少組織傷害。在急性期適切地使用抗病毒與抗發炎的藥物，將有助於預防長新冠。據統計在急性期住院時有施打 dexamethasone者，較少發生長新冠。所以急性期的處理有助於長期預後。

• 注意嚴重後遺症

嚴重而致命的後遺症，如：肺動脈栓塞、急性心臟病、中風等，需及早診斷並妥善處理。應告知同住家人留心此類重症的前兆，有任何徵兆應馬上就醫。

• 治療過敏症狀

長新冠有時會合併肥大細胞活化症候群 (mast cell activation syndrome, MCAS) 等過敏症狀，如：皮疹、搔癢、頭暈、心悸、腹痛、腹瀉、咳嗽、哮喘等，常會使用抗組織胺(antihistamines)。

• 抗纖維化藥物

肺纖維化是嚴重肺炎的後遺症，常在出院前即已發生，造成永久性肺功能障礙，甚至須長期居家使用氧氣治療。抗纖維化藥物，如：pirfenidone 與 nintedanib，用於預防嚴重新冠肺炎後的肺部纖維化也許有其角色。

• 保健食品

長新冠牽涉慢性發炎，補充綜合維生素、抗發炎與抗氧化的食品也許有幫助。