王子醫師部落格

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台灣隨著人口日益老化，有關神經系統退化性疾病之患者日益增加，對社會及家庭都是一個沉重的負擔。找出治病的機轉，減緩病程發展，還是目前十分重要的課題，巴金森氏症是一種常見的神經退化性疾病。患者除了動作遲緩、四肢僵硬之外，還會有非運動方面的疾病，其中已成為的蠕動緩慢（便祕）最為常見。

這些腸胃道症狀被認為是巴金森氏症之前驅症狀。甚至於動作失調十幾年前即已存在，現階段的醫學證據顯示，遺傳性巴金森氏症基因突變以及環境危險因子的交叉作用，造成腦部灰質處多巴胺神經細胞阿發突觸蛋白之堆積，亦稱為路易士體物質之堆積，導致神經元漸進式的缺失。最近醫學研究發現，腸道中的微生物菌種為重要危險環境因子之一。藉由特殊腸道細菌之聚生以及細菌代謝物短鏈脂肪酸的沉積，加速大腦多巴胺神經元之退化，以及路易士體的累積。這些棲息在腸道數以百萬計的微生物細菌叢全部基因訊息，為人體基因數量的百倍，腸道微生物菌種失調，不僅會產生多種腸胃道疾病，也會藉由某種途徑（腸道菌群→腸道→腦軸），產生免疫發炎反應、並經由迷走神經訊息之傳遞，影響腸道之運作，甚至影響中樞神經系統退化性疾病之發生。

美國密西根州醫學研究所專家學者發表專文，針對瑞典國家健康數據庫進行分析，輸入之1964年以來大約1,700,000人口之醫療紀錄，以及美國849位人口的數據。該研究顯示在早期割除闌尾的民眾，十年之後罹患巴金森氏症之風險降低19%。至於罹患巴金森氏症的病患中已割除闌尾炎者，其發病時間平均延後3.6年。另外該醫學研究也發現在可能接觸到農藥的瑞典鄉下地區，割除闌尾部位的患者，其罹病風險減少25%。這就顯示闌尾部位可能在農藥暴露地區之環境風險上，扮演重要的角色。

闌尾儲藏了許多因免疫反應有關的腸道細菌，以及一種稱為阿發突觸核蛋白，許多巴金森氏症患者是腦部都出現這種蛋白質。在某些罕見的病例中，這種突觸核蛋白可以逃脫闌尾組織，直接進入大腦中，導致巴金森氏症。

透顱磁刺激術（TMS）美國於2004年核准使用在憂鬱症患者，歐洲隨後跟進。日本於去年九月開放，臺灣於今年4月開放。

美國一項大型隨機臨床試驗，證實接受透顱磁刺激術憂鬱症之患者卻有改善。該療程共計30次，每週五次，長達六週。副作用包括頭皮不適、抽搐、頭痛。治療過程平和輕鬆，醫師將TMS之電磁線圈置放在患者頭上。啟動儀器後電磁線圈釋放出磁脈衝，在大腦左前額葉皮質處誘發微量電流。電磁波可以觸動該區域休眠之神經原加以活化。神經原受到刺激後，釋放出神經傳導物質（血清素），經由神經路徑，抵達邊緣系統，達到改善情緒之目地。

日本京都大學幹細胞研究所與京都大學附屬醫院合作，進行全球首例，利用〝誘導性多功能幹細胞〞(iPSC)，將其分化成多巴胺神經前驅細胞，再將這些500萬個前驅細胞移植入患者中腦紋狀體。手術時，醫師先將患者頭部固定，然後在頭蓋骨打出直徑1.2公分的孔洞，以針筒般的注射器將細胞注入腦內。該研究計畫預計收錄7名患者手術後觀察2年，預計2022~2013年獲得政府厚生部承認，該費用約百萬日圓左右，患者仍需服用抗排斥藥物。

當神經退化疾病進行時，為了清除凋亡中的神經細胞，發炎反應也會被活化。過多的發炎反應有可能將殘存的神經細胞也一併清除，進而導致〝神經細胞死亡〞與〝發炎反應〞之間的惡性循環。20世紀科學家對於巴金森氏症患者進行解剖，都能發現中腦灰質部均有小膠質活化的現象。如果患者合併失智症，則在海馬迴也有相同現象。這種發炎現象可以應用在未來巴金森氏症，透過疫苗的開發，可利用神經系統發炎反應，來清除阿發突觸蛋白沉積的神經元，延緩巴金森氏症病情之惡化。

目前已有一家公司針對巴金森氏症的疫苗（AFFITOPE PD01）進行人體試驗，該疫苗可啟動身體的免疫細胞，來清除阿發突觸蛋白預計三年內可上市。

典型巴金森氏症患者的病理切片，可見到路易氏體（Levy body）沉積在腦幹的黑質中，進而影響運動迴路的調控系統。路易氏體係由科學家菲德利克‧路易於1912年在巴金森氏症患者黑質神經細胞內發現。由於路易氏體主要由阿發突觸蛋白（alpha synuclein）所構成，因此臨床上與巴金森氏症同樣表現路易氏體的病症，統稱為突觸蛋白病變，包括巴金森氏症、多發性系統退化症，以及路易氏體失智症。

（A）巴金森氏症患者的路易氏體沉積在中腦黑質之神經元。

美國約翰霍普金斯醫學院專家學者發表專文，指出其研究團隊開發之NLYO1藥物，與特定細胞表面之類升糖素胜肽-1受體結合後，可發揮生理作用，在老鼠試驗及人腦細胞培養中都顯示，此藥均能顯示阻斷巴金森氏症標記型之腦細胞退化，有效緩解病情之進展。

此類藥物（GLP-1 receptor agonist），可刺激體內胰島素分泌濃度，治療第二型糖尿病患者。NLYO1藥物預計今年可進入臨床試驗，主持者宣稱：此藥對於標靶神經細胞之保護作用相當驚人，有效改善患者運動障礙。但仍須作安全性及有效性之臨床試驗，預期此藥可改善患者生活品質。本文發表於本期期刊（自然醫學）。

日本自治醫科大學松村教授主持以基因療法治療巴金森氏症，在該教授之基因研究所進行，該研究試驗係以複數之正常基因注入病毒裡，製成免疫試劑，將它直接注射到患者病變的大腦，先前臨床試驗顯示將部分基因注入人體細胞，並未發現副作用，同時改善患者運動障礙。本療法尚需進一步做大規模之臨床試驗。根據主持者表示：的確臨床試驗中發現基因療法單一次的治療就有長期療效。

Neupro（紐普洛）是一種治療巴金森氏症之經皮貼片劑，可作為原發性巴金森氏症之治療藥物之一，每日使用一次，有2、4、6、8毫克四種劑量，代表每張貼片每24小時會釋放rotigotine 2、4、6、8毫克。Rotigotineg是一種非麥角類的多巴胺促效劑，目前被認為透過活化腦部尾核被殼中D1、D2、D3受體之方式，對於巴金森氏症產生正面之療效，包括顫抖、僵硬、走路緩慢等等。針對早期原發性巴金森氏症患者，此貼片可做為單一治療藥物，當病程進行到中、晚期，此貼片可以與左旋多巴胺（L-DOPA）合併使用。

此藥物常見之副作用：

由於BDNF此蛋白質份子體積巨大，無法穿越〝血腦屏障〞，因此無法透過口服或注射之方式，進入大腦。但是我們可以藉由日常生活調適，提升大腦衍生性神經滋養因子（BDNF）的生成。

甲、運動在多項動物實驗中發現：運動可活化BDNF-TrKB之訊息路徑，發揮多巴胺神經細胞之保護作用。根據生物醫學之臨床研究，針對音樂性有氧運動，每周三次，每次30分鐘，持續三周，可改善患者憂鬱症狀。另個動物實驗中發現，跑步能增加BDNF及其受體TrKB之濃度，提升多巴胺神經細胞之存活率。跑步還能增加MKP-1之表現，進而負向調控免疫系統之反應，增加BDNF之濃度。另項試驗每周騎腳踏車3次，每次40分鐘，持續12周，無論是虛擬境踩腳踏車或是戶外踩腳踏車，均能提升BDNF濃度。

大腦衍生神經滋養因子（BDNF）是大腦中含量最豐富的神經滋養因子，BDNF主要分布於海馬迴、杏仁核、皮質，也存在於紋狀體、基底前腦、下視丘、腦幹、小腦。近期神經醫學雜誌指出：巴金森氏症患者多巴胺神經細胞分布區（BDNF）之濃度低於健康人。

近來，多項臨床醫學研究顯示，巴金森氏症患者中腦黑質BDNF mRNA以及血中BDNF濃度明顯低於一般人。而且專家學者發現巴金森氏症患者病情之嚴重度與血中BDNF濃度呈現顯著的負相關。另外BDNF Val 66 Met基因多型性與巴金森氏症發病年齡有明顯相關性。

由於科學家對於巴金森氏症之機轉。有了更加深了解，如今免疫療法的概念大膽顛覆傳統治療方向。目前PDO1A及PDO3A疫苗已進行到臨床試驗階段。如果一旦成功，那麼與阿發突觸蛋白異常堆積的疾病患者均將受益，包括巴金森氏症、路易氏體失智症、多發性系統退化（Multiple system atrophy）病患。

人類神經老化過程中，阿發突觸蛋白的異常堆積會引發多巴胺神經細胞的凋亡。正常生理狀態之下的阿發-突觸蛋白未經摺疊時，稱之為阿發螺旋，是一種可溶性蛋白質，有助於調節神經傳導物質的釋放。反觀巴金森氏症患者神經細胞中的阿發突觸蛋白，會產生平面式的貝他折疊過程，導致異常堆積，形成路易士體。這種不正常的阿發突觸蛋白會在細胞與細胞之間傳遞，導致大腦中多巴胺神經細胞的數目明顯減少。學者雷卡森等人將巴金森氏症患者體內取得的路易士體，植入到老鼠及獼猴大腦中，數個月之後，這些動物之動作受到影響，而且大腦中多巴胺神經細胞的數目明顯減少。

左多巴（L-Dopa）是目前改善巴金森氏症有關運動功能失調，最有效的藥物，但是長期使用之後，許多患者會出現頭頸部或手腳不自主的擺動，臨床上稱之為異動症（Dyskinesia）。異動症是一種無法控制、非自主性的運動障礙，影響範圍包括頭部、肩膀、手臂、腿部等等。

臨床表現，比較會呈現坐立不安的晃動，譬如頭部擺動、身體扭動、肌肉不自主的過度收縮，大多數會發生在原來會顫抖的那側，出現類似跳舞的動作。臨床上異動症的發生主要是與使用左多巴有關。據專家研究指出異動症容易發生在發病年齡早、服用左多巴劑量較高者（每日劑量大於400毫克），或接受左多巴期間較長（4~6年）的患者身上。

人類進食後會分泌一種激素〝類升糖素〞（GLP-1），促進胰島素分泌，使得血中的葡萄糖進入肌肉或肝臟內。但是GLP-1在人體內代謝很快，因此藥界專家研發出GLP-1促效劑－降爾糖（Exenatide），抑制GLP-1之分解酶，來延緩GLP-1的分解速度。

所以這種藥物可提升GLP-1，促進胰島素之分泌，以降低血糖濃度。GLP-1也存在腦內細胞，故降爾糖能幫助體內細胞控制血糖，進而穩定腦內細胞之血糖，避免腦內細胞凋亡，使大腦細胞存活，繼續分泌多巴胺，改善巴金森氏症患者之症狀。數年前，曾經有一個小規模的臨床試驗，治療組成員每天注射降爾糖兩次，一年之後，作者發現治療組成員與對照組成員相比，症狀惡化程度較少。

2010年美國加州大學巴克研究所鄭吉米教授發表專文在國際期刊（Stem Cell），作者指出該醫療團隊成功地將人類的皮膚細胞及血球細胞轉換成誘導性多功能幹細胞（iPSC），並且研究人員將所製造的人類iPSC 細胞分化成多巴胺神經細胞元（Dopaminergic neuron）之後，直接移植入罹患巴金森病的大鼠中腦。結果發現大鼠中腦細胞可以發揮功能，同時可改善大鼠之運動功能。

專家利用去氧核醣核酸微陣列法與聚合酶連鎖反應分析法，發現用此方法培養的多巴胺神經細胞的基因表現，與人類胚胎幹細胞分化的多巴胺神經細胞非常相似。

近幾年來國內學者利用健保資料庫，嘗試去分析睡眠呼吸中止症與巴金森氏症之關聯性。

2015年台灣專家學者發表專文於國際期刊雜誌J. of Sleep Research。作者針對2000年至2009年期間，從健保資料庫中，收錄確診為阻塞型睡眠呼吸中止症5,864位成人患者，以及23,269沒有罹患此病之對照組成員，結果發現，有阻塞型睡眠呼吸中止症患者日後發展出巴金森氏症的機會是每千人2.57人，而沒有阻塞型睡眠呼吸中止症患者日後發展出巴金森氏症的機會是每千人1.32人，排除其他罹患巴金森氏症的危險因子之後，作者發現：有阻塞型睡眠呼吸中止症患者日後發展出巴金森氏症的機會是沒有此病症者1.84倍。同時有阻塞型睡眠呼吸中止症及失眠患者，日後發展出巴金森氏症的機率是一般人的1.97倍。50~69歲罹患阻塞型睡眠呼吸中止症的女性人士，日後發展出巴金森氏症的機率是同年齡層女性的2.82倍。50~69歲罹患阻塞型睡眠呼吸中止症的男性人士，日後發展出巴金森氏症的機率是同年齡層男性的2.02倍。

2012年12月羅教授發現我行動較為遲緩，步履滿跚，左上肢略為僵硬，左手指呈現靜止期顫動，臉上缺乏表情，猶如撲克牌臉，在進行一連串物理檢查後，羅教授明確診斷我罹患了第二期的巴金森氏症，當時聽到此宣判，猶如晴天霹靂，真是不敢置信。經過兩個月的調適期，我終於願意面對事實，欣然接受專家建議的藥物治療。經由羅教授治療半年之後，我轉診至台大醫院，商請吳瑞美教授高診，至今已五年了。吳瑞美教授細心定期幫我逐步調整各種藥物的劑量，病情恨快步入穩定。至於惱人的便秘、困擾的憂鬱症、片斷的失眠症、起坐性低血壓、文書字體扭曲等等問題，也是兵來將擋，水來土掩，還好自己內科功底還不錯，所謂關關難過關關過，經常與吳瑞美教授數次深入討論，適時投入正確處方，方有不錯的臨床成果。至於家人溫馨的鼓勵及慰藉，也至為重要！保持活躍的社交活動，也是有所助益。我沒有被病魔擊垮，反而能夠順利控制病情，恢復原本正常忙祿的臨床工作。幸甚！幸甚！

在此，特別提出幾個很重要的觀念，供大家參考：

傳統的左旋多巴藥物因血漿半衰期較短（1.5~2小時），導致臨床效果無法長時間維持。在疾病初期，當多巴胺神經細胞還有能力儲存及釋放多巴胺時，每天給予三到四次左旋多巴療法，尚能有效的消除巴金森病的症狀。但是，在病情發展多年後，對左旋多巴的反應持續時間會變短，而且巴金森病的症狀在投藥間隔的末期又會再度出現，藥效時間遞減，出現越來越長的「停電」時間。因此，嘗試利用改良的藥物劑型及投藥方法，將左旋多巴血中濃度保持在穩定的治療濃度範圍內，用以減少「斷電」及異動症的發生，乃是目前新藥物劑型的發展目標。

Rytary是一個左旋多巴的緩釋劑型，相較於傳統的左旋多巴治療，其藥效可維持較長且穩定。在2013年發表的一項納入393位晚期巴病患者的臨床試驗，比較Rytary與一般左旋多巴－卡比多巴（levodopa-carbidopa）的治療，分析其改善「來電停電」及生活品質的影響。結果顯示，Rytary能顯著減少「停電」的時間，而在「來電」期間同時併有動作異常的發生機會也會下降，生活品質也有顯著的改善。

巴金森氏症除了動作緩慢之外，同時還可能伴隨非動作障礙性之臨床症狀，年齡越大、病情越晚期，越容易出現非動作性障礙之症狀。部分症狀譬如便秘、憂鬱可能出現在疾病的早期，甚至於在動作遲緩之前，就已經出現了。至於巴金森患者常見的精神問題，諸如憂鬱、焦慮、恐慌、幻覺、妄想、異常行為等等，都是非常重要的非動作障礙之臨床症狀。它們會隨著病情發展而加重，進而影響當事人的生活品質，造成家人在照顧上的難度。

巴金森氏症患者常見的精神問題：